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中药厚朴中发现治疗中枢神经系统疾病的新型小分子

【摘要】:
抑郁症是一种常见的精神疾病,全球有超过3亿人患有抑郁症,分布于各个年龄层,最严重时,抑郁症可引致自杀,每年有近80万人因自杀死亡。来自中科院昆明植物研究所的消息称,该所研究人员通过对传统中药厚朴的研究,找到了作用于褪黑素受体的具有抗抑郁功效的新型小分子,可用于新型抗抑郁药物的研发。

抑郁症是一种常见的精神疾病,全球有超过3亿人患有抑郁症,分布于各个年龄层,最严重时,抑郁症可引致自杀,每年有近80万人因自杀死亡。来自中科院昆明植物研究所的消息称,该所研究人员通过对传统中药厚朴的研究,找到了作用于褪黑素受体的具有抗抑郁功效的新型小分子,可用于新型抗抑郁药物的研发。

此前,中国科学院昆明植物研究所陈纪军研究团队利用本研究组建立的抗精神疾病细胞和整体动物研究平台,对赤芍、柴胡、酸枣仁、合欢花、远志等传统中药进行了研究,发现了系列活性化合物。

褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺,Melatonin)主要是由人体松果体产生的一种胺类激素,褪黑素受体主要由MT1MT2MT3三个亚型组成,褪黑素的调节作用通过与不同受体结合而产生不同的生理反应。褪黑素与MT1受体结合,可以降低cAMP的生成和抑制PKA的活性,从而调节生物钟;MT2受体的主要作用可能为同步作用和血管舒张作用。此外,褪黑素还具有抗氧化作用,催眠作用,免疫调节作用以及调节人的情绪和行为等作用。褪黑素生成减少或者褪黑素受体表达降低是导致乳腺癌的主要因素之一,同时也会引发一系列神经退行性疾病如帕金森症,阿尔兹海默病以及慢性失眠和抑郁症。利用褪黑素受体的体外筛选模型,研究人员从厚朴(Magnolia officinalis Rehder et Wilson)中发现厚朴酚对受体具有一定的激动作用,为了发现高活性的化合物,他们对厚朴酚进行结构修饰与优化,合成系列衍生物,通过体外活性测定,他们发现厚朴酚葡萄糖苷(7c)活性最强,较厚朴酚对褪黑素受体的激动作用增强2.57.5倍,同时,体内药效评价结果也表明,化合物7c可通过影响小鼠脑内神经递质水平,发挥潜在抗抑郁作用。

随后对化合物7c进行了体内代谢产物研究和初步安全性评价,从小鼠血浆、尿液和粪便中共检测到25个代谢产物,急性毒性实验表明该化合物具有较好的安全性,具有开发成新型抗抑郁药物的潜在应用前景。

这项成果已在学科领域顶尖刊物《欧洲药物化学杂志》上发表,并于今年初申请了“厚朴酚糖苷在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用”中国专利,其主要权利要求为“化合物厚朴酚4OβD葡萄吡喃糖苷(见下图结构式)或其药用盐在制备褪黑素受体激动剂中的应用”,目前已进入实审阶段。

 

 

 

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