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经典胃药深陷致癌风波,药品安全值得持续关注

经典胃药深陷致癌风波,药品安全值得持续关注

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  • 作者:华讯知识产权
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  • 发布时间:2020-04-17 16:23
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【概要描述】2020年4月1日,美国食品和药物管理局(FDA)发布消息,要求制造商立即从市场上撤回所有处方和非处方(OTC)雷尼替丁(ranitidine,也译为雷尼得定)药物。这是FDA针对雷尼替丁药物(通常以商标名Zantac(善胃得)为人们所知)中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)污染物的研究的最新步骤。FDA已确定,某些雷尼替丁产品中的NDMA会随时间推移以及在高于室温下储存而增加,并可能导致消费者暴露于

经典胃药深陷致癌风波,药品安全值得持续关注

【概要描述】2020年4月1日,美国食品和药物管理局(FDA)发布消息,要求制造商立即从市场上撤回所有处方和非处方(OTC)雷尼替丁(ranitidine,也译为雷尼得定)药物。这是FDA针对雷尼替丁药物(通常以商标名Zantac(善胃得)为人们所知)中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)污染物的研究的最新步骤。FDA已确定,某些雷尼替丁产品中的NDMA会随时间推移以及在高于室温下储存而增加,并可能导致消费者暴露于

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202041日,美国食品和药物管理局(FDA)发布消息,要求制造商立即从市场上撤回所有处方和非处方(OTC)雷尼替丁(ranitidine,也译为雷尼得定)药物。这是FDA针对雷尼替丁药物(通常以商标名Zantac(善胃得)为人们所知)中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)污染物的研究的最新步骤。FDA已确定,某些雷尼替丁产品中的NDMA会随时间推移以及在高于室温下储存而增加,并可能导致消费者暴露于不可接受量的NDMA

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雷尼替丁是一种H2(组胺2)阻断剂。非处方雷尼替丁被批准用于预防和缓解因食酸和胃酸而引起的烧心;处方雷尼替丁被批准用于多种适应症,包括治疗和预防胃和肠溃疡以及治疗胃食管反流疾病。雷尼替丁原研药由Allen & Hanburys有限公司开发,最早于198110月在英国上市。历史资料显示,雷尼替丁是全球第一个销售超过10亿美元的重磅炸弹,同时也是制药史上第一个累计销售额达500亿美元的药物,曾多次位居全球药品销售额第一的宝座。雷尼替丁上市近40年曾风光无限,是全球使用广泛的经典胃药。

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专利方面,Allen & Hanburys197684日申请了标题为“Aminoalkyl furan derivatives(氨基烷基呋喃衍生物)”的专利GB1565966A,并于1980423日获得授权。该专利应为雷尼替丁化合物原研专利,在全球三十多个国家和地区拥有一百多个同族专利,当然这些专利早已相继期限届满。此后数十年,来自不同国家的众多药企争相研究雷尼替丁的不同盐形式、晶型、剂型以及制备工艺,并进行专利申请和布局。

这一事件可追溯至2019913日,FDA发表声明称,基于实验室测试,在雷尼替丁样品中发现了少量NDMA。当时FDA表示,尽管NDMA可能会造成大量伤害,但FDA初步测试发现,雷尼替丁含量几乎不超过在普通食品中可能发现的含量。

针对FDA发出的这一安全警告,最先作出反应的是山德士公司(Sandoz Inc.),924日,山德士自愿召回其生产的14批雷尼替丁处方药胶囊。此后直至2020227日,陆续有多家跨国药企自愿召回多种雷尼替丁片剂、胶囊、糖浆等,召回事件波及的其他药企包括赛诺菲(Sanofi)、葛兰素史克(GSK)、印度雷迪博士药厂(RDY)、加拿大Apotex制药公司、印度Strides制药等等。

其间,在2019102日,FDA建议使用LC-HRMS测试方案测试雷尼替丁样品,并开始测试其他H2阻滞剂和质子泵抑制剂的样品。1023日,FDA发布第二种液相色谱-质谱(LC-MS)方法以供检测和定量雷尼替丁中的NDMA111日,FDA发布了药物评估和研究中心(CDER)关于雷尼替丁中NDMA杂质的新测试结果。124日,FDA宣布,已要求雷尼替丁和尼扎替丁产品的制造商扩大对NDMA的测试至包括所有批次的药物,若测试显示NDMA超过可接受的每日摄入量限制(每天96 ng0.32 ppm),则制造商必须通知FDA,并不得将其投放市场。20201月,独立实验室Emery Pharma测试确认,即使雷尼替丁药物包装完好,但若储存于高温环境,其可疑致癌物NDMA亦会增加。202041日,NDMA杂质风险升级,FDA终于要求所有处方和非处方(OTC)雷尼替丁药物撤市。

与此同时,在美国以外的其他国家和地区,各大药监机构也积极表态。2019913日,在FDA发出警示的同一天,由于检验显示有些药品中含有NDMA杂质,欧洲药品管理局(EMA)表示,将根据欧盟委员会(EC)的要求开始对雷尼替丁药品进行审核。新加坡当局似乎对于民众的安全更加谨慎,917日,新加坡卫生科学局在一份声明中表示,新加坡将立刻暂停8种相关药品的销售和供应。台湾方面,据《联合报》报道,因含致癌成分,台湾食药署于920日通知各药厂,要求台湾贩卖的含雷尼替丁(ranitidine)38款胃药,全数于23日午夜12时止完成预防性下架;还表示检验合格并提供食药署确认后,始可恢复上架。925日,应加拿大卫生部要求,加拿大销售雷尼替丁产品的公司已停止任何进一步的分销,直到提供证据证明它们所含的NDMA含量不超过可接受的水准为止。926日,韩国食品药品安全部(MFDS)已发现7种雷尼替丁原料中的NDMA含量超标,向药企通报要求暂停使用雷尼替丁,禁止相关药品的生产、进口和销售。另外,意大利药品监管局则宣布,撤回多批次由Saraca Laboratories Limited药厂生产的含有雷尼替丁成分的药物。129日,中国药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》,对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订,雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。

N-亚硝基二甲胺(NDMA)是一种曾用于制造火箭燃料的有机化学物质,同时也是某些化学反应的非预期副产品。在世界卫生组织(WHO)下属机构国际癌症研究机构(IARC)公布的致癌物清单中,NDMA被归为2A类致癌物质。NDMA可能使人罹患癌症,经消化道、呼吸道吸收迅速,经皮肤吸收缓慢,主要引起肝脏损害。据不完全统计,近年来药品中发现NDMA杂质已有三起:20186月华海药业在降压药缬沙坦原料药中检测出NDMA20199FDA在胃药雷尼替丁样品中检出NDMA201912月新加坡公布3款降血糖药“二甲双胍(metformin)”检出微量NDMA

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尽管近年来替丁类药物市场份额逐渐被质子泵抑制剂蚕食,但作为经典胃药,雷尼替丁仍使用广泛。然而,自20199月以来,雷尼替丁致癌风波持续蔓延,此次FDA对雷尼替丁全部撤市标志着致癌风波进一步升级,对雷尼替丁而言是危机四伏,也许再难翻身;对我们亦是一种提醒,痕量的NDMA引起了大事件,显示出杂质对药品质量的影响不可忽视,药品安全值得药企、监管机构甚至医护人员和患者的持续关注!

 

 

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