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抗菌肽叩响抗生素替代大门

抗菌肽叩响抗生素替代大门

  • 分类:最新消息
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  • 发布时间:2016-12-19 11:16
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【概要描述】上世纪二三十年代以来,抗生素的发现和应用拯救了无数人的生命。如果说之前人类因其受益,那么,如今全世界则不得不致力于解决抗生素滥用所导致的后果——耐药细菌的出现及传播。  一般人们把对几乎所有抗生素有抗药性的细菌统称为超级细菌。随着耐药细菌的阵容愈发强大乃至超超级细菌的出现。世界各国也逐渐意识到,抗生素滥用以及耐药细菌的出现正成为全球共同面临的一大严峻危机。尤其是今年以来,该问题引发空前关注。今年9

抗菌肽叩响抗生素替代大门

【概要描述】上世纪二三十年代以来,抗生素的发现和应用拯救了无数人的生命。如果说之前人类因其受益,那么,如今全世界则不得不致力于解决抗生素滥用所导致的后果——耐药细菌的出现及传播。  一般人们把对几乎所有抗生素有抗药性的细菌统称为超级细菌。随着耐药细菌的阵容愈发强大乃至超超级细菌的出现。世界各国也逐渐意识到,抗生素滥用以及耐药细菌的出现正成为全球共同面临的一大严峻危机。尤其是今年以来,该问题引发空前关注。今年9

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  上世纪二三十年代以来,抗生素的发现和应用拯救了无数人的生命。如果说之前人类因其受益,那么,如今全世界则不得不致力于解决抗生素滥用所导致的后果——耐药细菌的出现及传播。

  一般人们把对几乎所有抗生素有抗药性的细菌统称为超级细菌。随着耐药细菌的阵容愈发强大乃至超超级细菌的出现。世界各国也逐渐意识到,抗生素滥用以及耐药细菌的出现正成为全球共同面临的一大严峻危机。尤其是今年以来,该问题引发空前关注。今年9月,杭州G20公报承诺将“推动谨慎使用抗生素”;同月,出席联合国大会的193个成员国签署宣言承诺加强管制抗生素。

  除了政策上加强监管,从技术上来说,寻找替代品也是实现减少抗生素使用目标的一种思路。目前,抗生素替代品研制正成为生物医药领域的优先课题,其中,抗菌肽因其对细菌具有广谱高效杀菌活性,且又不容易产生耐药性而成为抗生素替代品的“希望之星”。

  抗菌肽是一类具有生物活性的小分子多肽,是生物先天免疫系统的重要组成部分,其来源极其广泛,具有广谱的抗菌作用,细菌不易对其产生耐药性。

  1980年,瑞典科学家第一次在蚕蛹中诱导产生了具有抗菌活性的多肽。而后2005年,科学家从一种从生长于北欧松林地表的腐生子囊菌中首次分离出了一种防御素——菌丝霉素,其通过阻碍细菌细胞壁合成从而阻止病菌繁殖,对革兰氏阳性菌(如葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌等)具有较强防御作用。

  菌丝霉素的衍生物NZ2114则是通过高通量突变获得的比母体肽更为优良的衍生肽,其对金黄色葡萄球菌抗菌活性明显提高,比母体肽提高30倍以上。为进一步增强NZ2114抗金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌),尤其是对抗甲氧西林耐药型金黄色葡萄球菌(以下简称MRSA)的抗菌活性。中国农业科学院饲料研究所的王建华团队对NZ2114进一步改造,得到突变体MP1102。

  王建华团队是一支长期致力于抗菌肽及抗生素替代品研究的团队。该团队对抗革兰氏阳性菌抗菌肽、抗革兰氏阴性菌抗菌肽、Lfcin及其衍生肽的分子结构、基因表达、杀菌特性及杀菌机理等展开了系列研究。

  王建华团队的实验证明,MP1102的MRSA的抗菌活性是NZ2114的15倍。举例来说,如果MP1102以5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg浓度治疗金葡菌感染小鼠,在12小时内能杀灭90%金葡菌。

  同时,MP1102对引起气性坏疽、食物中毒等多种疾病的产气荚膜梭菌亦有抗菌活性。“机理研究显示,MP1102对产气荚膜梭菌具有破坏细胞膜和干扰胞内DNA的双重杀菌机制。”王建华表示,无论是和菌丝霉素、NZ2114相比,还是和杆菌肽锌、金霉素和维吉尼亚霉素等其他抗生素比较,MP1102的对产气荚膜梭菌的抗菌活性都更为优异。

  此后,该团队又在菌丝霉素序列中引入带净正电荷和疏水氨基酸,设计抗菌肽MP1106,使其抗金葡菌的活性比母体肽提高近40倍。为提高菌丝霉素杀菌靶向性,研究团队将金葡菌信息素连接于菌丝霉素,构建金葡菌靶向抗菌肽。结果表明,靶向抗菌肽对目标菌具有特异杀菌作用,对其他益生菌如芽孢杆菌、乳酸链球菌、粪肠球菌等均未表现出抑菌活性。

  不仅如此,王建华团队还相继建立菌丝霉素、NZ2114、MP1102、MP1106的高效生产体系,实现该系列产品的高效分泌表达,产量分别为748 mg/L、2390 mg/L、695 mg/L和2134 mg/L,为同类型抗菌肽表达产量最高值。

  除了真菌防御素研究方面的系列工作之外,王建华团队还同时在海蚯蚓肽及其衍生肽、Lfcin 及其衍生肽的分子结构、重组表达、杀菌特性及杀菌机理等领域开展了持续研究。例如,王建华团队在海蚯蚓肽3的衍生肽NZ17074基础上设计衍生肽N2和N6。与母体肽相比,N2和N6对革兰氏阴性菌病原菌抗菌活性显着提高,同时具有较强环境稳定性。同时,该团队还成功获得了具有活性的重组抗菌肽。

  该团队的工作引起了国际同行的高度关注。近3年来,王建华团队发表相关SCI论文18篇,获得授权发明专利7项,论文被引频次157次。同行认为研发的抗菌肽具有杀菌效率高、稳定性好、不易产生耐药性、免疫原性低、制备成本低廉、产率高等优点。

  今年,24名欧美学者在学术期刊《The Lancet Infectious Diseases》联署综述,将团队参与开发的真菌防御素类抗菌肽列为传统抗生素理想替代物之首。同时德国抗菌微生物研究代表学者汤加·施耐德(Tanja Schneider)等认为,该团队研发的专抗革兰氏阳性球菌的真菌防御素类抗菌肽高效生产平台具有低成本、易操作、产率高等优点,极具开发前景。

  抗菌肽产业作为一个新兴的生物技术产业,长期以来,由于抗菌肽来源广、种类多,加之分子质量小、自然界含量低,存在分离纯化难、化学合成成本高等难题,亟待建立转基因高效低成本生产途径。王建华团队的工作,在抗菌肽产品设计、低成本生产等一系列瓶颈技术上取得了突破。

  王建华向记者透露,MP系列若干品种已经完成中试,具备可产业化水平,启动部分评价实验,拥有自主知识产权。相信在不远的未来,中国在抗菌肽生产这个领域里将走在世界的前列。

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