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罗氏阿尔茨海默症新型化合物专利

【摘要】:
阿尔茨海默症(AD)是一种神经系统退行性疾病,临床上以记忆障碍、失语、失认、等全面性痴呆表现为特征,俗称老年痴呆症,单在美国就有近500万患者。随着我国人口老龄化的进程,阿尔茨海默症将会成为公共健康的重大威胁。 药物开发的困境“如果两个III期试验都能取得阳性结果,我们将在2019年向FDA提出新药上市申请”,这是vTvTherapeutics首席执行官StephenHolcomb在今年1月初接受

阿尔茨海默症(AD)是一种神经系统退行性疾病,临床上以记忆障碍、失语、失认、等全面性痴呆表现为特征,俗称老年痴呆症,单在美国就有近500万患者。随着我国人口老龄化的进程,阿尔茨海默症将会成为公共健康的重大威胁。

 

药物开发的困境

“如果两个III期试验都能取得阳性结果,我们将在2019年向FDA提出新药上市申请”,这是vTv Therapeutics首席执行官Stephen Holcomb在今年1月初接受采访时就阿尔茨海默症药物azeliragon的表态,正是因为阿尔茨海默症新药开发的失败率足够高,azeliragon吸引到的关注才足够多。不过正所谓希望越大,失望越大,当4月10日传来azeliragon在一个III期临床中疗效数据不抵安慰剂的时候,vTv Therapeutics的股价也跌得足够狠,收盘时78%的跌幅直接让其股价定格在了0.71美元。

类似的惨烈事件在制药巨头身上也没少发生过。2016年11月23日solanezumab的第3项大型III期EXPEDITION3研究再次传来失败消息后,礼来股价以大跌10.5%收场。Axovant花费500万美元从GSK淘来一个经历过4项试验失败但安全性和耐受性看似还不错的药物intepirdine,在2017年9月27日宣布III期MINDSET研究未能到达终点,在24周时对患者的认知功能和活动方式没有改善作用,Axovant的股价从因此从27.98美元的高点跌到5.54美元。

阿尔茨海默症简直就是新药研发的“活葬场”,如果想对这句话有更深一点认知的话,不妨看一张来自医药魔方全球新药库的图表(点击图片放大查看),仅Aβ一个靶点就有8个项目失败或夭折,更不用提还有AChE、BACE了……这个失败率可以说是相当令人震惊了。

 

发病机制

无论是Solanezumab,还是Intepirdine,又或是其他药物,在一项临床试验失败之后总能够找到一些对失败看似合理的解释,并提出改进策略,而这些临床试验决策的不确定性正是由于对疾病认识的不足导致的,这不仅是因为我们缺乏合理的动物模型、缺少研究手段,更是由于我们大脑的复杂性所决定的。在阿尔茨海默症这一名词提出100多年后的今天,我们对发病机理仍未清楚,针对如何发病现在主要存在三种假说:淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。

 

罗氏阿尔茨海默症新型化合物专利申请

2017年制药巨头罗氏(Roche)递交的新型化合物专利申请(WO2018007331A1, fused pyrimidine derivatives)涉及抗老年痴呆领域,为一抗淀粉蛋白候选药物。有研究表明,阿尔茨海默症和脑部“老年斑”以及大脑皮层和皮层下神经纤维缠结有密切关系,脑部“老年斑”是β淀粉样蛋白斑块造成的,该蛋白被认为是一种神经毒剂,它是由Aβ42蛋白形成,而Aβ42蛋白则是淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由β-分泌酶和γ-分泌酶有序切断产生,因此β-分泌酶和γ-分泌酶是抑制β淀粉样蛋白斑块形成的靶点。

该专利描述了一类可以抑制γ-分泌酶的化合物(见下图),其在体外测试中展现出了优良的活性。

 

小结

阿尔茨海默症领域的所有开发项目都可以称得上一场赌博,很显然启动这个项目对于罗氏来说是一场代价高昂的赌局,因为进入III期试验阶段的所有淀粉样蛋白靶向药物均经历了失败,而且不看好淀粉样蛋白假说的声音越来越大。但风险越大可能的回报也越大,尤其是随着全球的老龄化,阿尔茨海默症变得日益普遍,现在该疾病已成为美国第六大死亡因素,即使疗效有限,一些常用的阿尔茨海默症药物,如多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀也有巨大的销售额,辉瑞的多奈哌齐峰值销售甚至达到了24 亿美元。

目前该化合物还处于早期研发阶段,能否真正成为新的药物,还需要看进一步的研究,但是其公布的新颖化合物结构以及作用机制,仍然有很大的参考价值。

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