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杨森药业提交Menin/MLL蛋白-蛋白相互作用抑制剂专利

【摘要】:
蛋白-蛋白相互作用(protein-proteininteraction,PPI)是生物信息调控的主要实现方式,在生物过程中有着非常重要的作用,是决定细胞命运的关键因素,科学家们已经发现很多蛋白质之间存在相互作用,而且与人类疾病相关的蛋白-蛋白相互作用正通过基因组学和蛋白质组学不断被发现。在传统药物的作用中,药物靶标通常为酶或受体,而蛋白-蛋白相互作用则展示了一类新的、重要的疾病治疗切入点。杨森制

蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, PPI)是生物信息调控的主要实现方式,在生物过程中有着非常重要的作用,是决定细胞命运的关键因素,科学家们已经发现很多蛋白质之间存在相互作用,而且与人类疾病相关的蛋白-蛋白相互作用正通过基因组学和蛋白质组学不断被发现。在传统药物的作用中,药物靶标通常为酶或受体,而蛋白-蛋白相互作用则展示了一类新的、重要的疾病治疗切入点。

杨森制药有限公司(Janssen Pharmaceutica)递交了一个新型化合物专利申请WO2018050686A1,该化合物即以Menin/MLL蛋白为标的,为蛋白相互作用抑制剂,可用于治疗白血病及癌症。

Menin/MLL蛋白简介

混合谱系白血病基因1(Mixed lineage leukemia gene 1),简称MML1或MLL,属于组蛋白赖氨酸-N甲基转移酶2A(KMT2A),负责甲基化组蛋白H3中赖氨酸4(H3K4)的一种酶,而且在多种蛋白复合物中有重要作用。

研究表明,MML1对维持造血干细胞以及B细胞的发育具有重要作用,但组蛋白甲基转移功能对造血功能并不是必须的。已知MLL1基因会发生染色体异位,染色体异位指染色体的一部分在细胞分裂过程中不正常的移位到另一条染色体或该染色体的其他位置,MLL1基因的染色体异位和各年龄段的急性白血病有明显关系。

白血病是一种起始于造血组织如骨髓的癌症,产生大量不正常的白细胞进入血液循环中。白血病分为急性和慢性两种,急性白血病来势凶猛,病程发展迅速,需要及时采取有效的治疗。MLL1基因异位引起的急性白血病可分为淋巴性白血病、骨髓性白血病或两种表型均有,约占5%的成年患者和70%的未成年患者发现存在MLL1基因的异位,急性白血病的治疗手段目前仍然比较匮乏,因此急需开发出有效的治疗药物。

包含MLL1基因的染色体异位产生新的嵌合蛋白,而该嵌合蛋白含有正常MLL1基因编码蛋白的N末端序列,因而能够和很多可能的伴侣蛋白发生相互作用,到目前为止,科学家已经发现超过60种伴侣蛋白能和MLL1基因编码的蛋白形成融合体,而这种融合和白血病的形成与发展有密切关系。

多发性内分泌腺瘤1型基因编码蛋白(Menin)是一种肿瘤抑制蛋白,它由MEN1基因(Multiple Endocrine Neoplasia type 1)编码,Menin蛋白在多种不同类型细胞核中表达,而且在人体的各个发育阶段均处于活跃状态,能够和多种蛋白相互作用,被认为参与多个细胞进程。目前研究比较透彻的是,它是MLL融合蛋白的原癌基因辅助因子,MLL能够直接与LEDGF结合,而Menin是稳定这种结合所必须的,Menin与MLL氮端部分的两个区域相互作用,使得与LEDGF稳定结合,而LEDGF是一种转录共激活剂,在癌症、自免疫、HIV前病毒组合过程中发挥作用。目前已有确切的研究结论证实Menin与MLL形成的融合蛋白在原癌基因的转化中发挥重要作用,此外,MLL融合蛋白在维持Hox基因的表达过程中也需要Menin的参与,上述的研究结论表明Menin/MLL相互作用是治疗多种癌症极具吸引力的靶点。除此之外,Menin与MLL融合蛋白之间的相互作用可导致急性白血病,该蛋白复合物通过调控同源异型基因(HOX)的表达,导致造血干细胞的分化能力出现障碍,继而造成MLL易位型白血病,即混合谱系白血病。

已有许多研究指出,有几类小分子化合物可以占据Menin蛋白上的MLL结合口袋,干扰Menin—MLL之间的相互作用,这一发现为此类癌症和急性白血病的治疗提供了一种新的思路。

专利情况

专利号

WO2018050686A1

专利名称

Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction

申請日

2017-09-13

公开日

2018-03-22

申請(專利權)

Janssen Pharmaceutica

優先權(日)

EP2016192431(2016-10-05

US62/394295(2016-09-14

疾病领域

Leukemia, different forms of cancer

作用靶点

Menin/MLL protein-protein interaction inhibition


Janssen Pharmaceutica在该专利中描述了一类新颖的螺环类蛋白-蛋白相互作用抑制剂,专利中一共合成了324个化合物,其中编号273的化合物在体外测试中IC50达到nm级别。

小结

Menin/MLL蛋白相互作用抑制剂目前得到了众多制药巨头的重视,Bayer也申请了一类螺环类PPI抑制剂专利。由于70%的儿童急性白血病表现为MLL的变异,此类化合物的成功将会给众多的儿童患者带来福音。

参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/LvFKMWRMwsdyRVNL_RrvDw

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