Lyrica（pregabalin，普瑞巴林）作为首个被美国和欧洲共同认证用于治疗2种神经痛的药物，曾被《时代》周刊评为“2007十大医学进步之一”。自普瑞巴林上市至今，凭借其显著的疗效，充分得到了医生及市场的认可，且随着适应症的不断获批，该药已在数十个国家和地区上市，是全球最畅销的镇痛药，其2017年销售额为51亿美元，其中美国市场销售额为34.6亿美元。

在美国Lyrica的专利保护截止日期为2018年12月30日，意味着其销售额将从2019年开始下滑。

普瑞巴林简介

名称：普瑞巴林(Pregabalin)

商品名：乐瑞卡(Lyrica)

化学名：S-3-氨甲基-5-甲基己酸

上市时间：2004.12 (FDA)

原研公司：Wamer-ambert(后归辉瑞销售)

主要适应症：糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛、脊髓损伤性神经痛。

剂型：胶囊、片剂

化学结构：（分子量159）

普瑞巴林作的用机制

普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物，为加巴喷丁的后续产品。普瑞巴林的作用机制与加巴喷丁相似，在不同的动物模型中显示了抗惊厥和止痛等作用，但详细的作用机制尚不清楚。普瑞巴林在结构上与神经递质GABA相似，但并不通过GABA机制直接发挥作用，同时本品不同于传统的抗癫痫药物，在有效浓度范围内，不与GABAA或GABAB受体相作用，不代谢成GABA或GABA激动剂，也不抑制GABA的摄取和降解，不作用于钠、钙通道，以及对谷氨酸根的释放和摄取。同时普瑞巴林没有显示出与谷氨酸、GABA等活性氨基酸受体的亲和作用，但普瑞巴林可以取代由标记的GABA与钙离子通道α2、δ亚受体的结合，抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基α2-δ蛋白，减少钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放，并影响GABA能神经传递。此外普瑞巴林能显著增加GABA在体内的水平，增加普瑞巴林服用剂量可以显著的增强谷氨酸脱羧酶的活性

围绕普瑞巴林的专利战

普瑞巴林有3个关键的专利，US6197819保护了化合物（2018年12月30日到期），US6001876/USRE41920保护了疼痛适应症（2018年12月30日到期），US5563175保护了癫痫适应症（已于2013年10月08日到期）。

数十亿美元的市场成了众人觊觎的蛋糕，Actavis、Alphapharm、Mylan、Cobalt、Lupin、Sandoz、Sun Pharma、Teva、Wockhardt等9个厂家向FDA递交仿制药申请，准备2013年上市普瑞巴林仿制药，随后辉瑞等专利权人提起侵权诉讼。

众多仿制厂家首先否定普瑞巴林的创造性，指出之前“certain homologous compounds were known to have anticonvulsant activity”，依据“homologous series should have similar properties”原理，普瑞巴林是显而易见的，专利US6197819不具备创造性。

仿制厂家接着否定普瑞巴林治疗疼痛的创造性，仍然采用类似的策略，指出抗惊厥药物通常可用于镇痛，如人们早就发现类似物加巴喷丁可用于治疗神经性疼痛，因此专利US6001876/USRE41920不具备创造性。

事实上，结构上的微小差异都可能导致显著的临床差异，抓不住分子本身就是白搭，否则me-too药物都拿不到专利。其他的几项辩护也基本是没有证据，对辉瑞的指控够不成威胁。2014年2月7日，美国联邦巡回上诉法院裁决辉瑞旗下普瑞巴林的专利有效，从而将该镇痛药物仿制药的竞争阻止到2018年，法院在裁决中认定，包括Actavis、Lupin及Teva制药在内的仿制药厂商如果其普瑞巴林仿制药上市将侵犯辉瑞的专利权。

除了提出专利无效，仿制厂家Actavis和Lupin的专利规避策略也非常有意思，因为化合物专利US6197819有四项权利要求，分别是：（1）S-(+)-4-amino-3-(2-methylpropyl) butanoic acid（单一异构体）；（2）4-amino-3-(2-methylpropyl) butanoic acid及药学可接受的盐；（3）S-(+)-4-amino-3-(2-methylpropyl) butanoic acid药学可接受的盐（单一异构体）；（4）含有权利1、权利3所要求化合物的药物制剂。

普瑞巴林是有手性的，S型的活性比R型高，临床使用的是S型，也就是权利要求1和3所要求的化合物及其盐。由于专利写得太简单，Actavis和Lupin的仿制药质量标准是R型含量为0.01-0.2%，也就是说仿制药不是纯净的S型，自然不在权利要求1、3、4的保护范围内。

无奈之下辉瑞只能用权利要求2起诉，Lupin认为4-amino-3-(2-methylpropyl) butanoic acid代表的是消旋体，而仿制药用的是非消旋体混合物。辉瑞当然不服，称4-amino-3-(2-methylpropyl) butanoic acid代表的是化合物名称，没有前缀不是自动限制为消旋体。最终这场官司以辉瑞胜出告终，美国人用上普瑞巴林仿制药得等到2018年，但在这个案例中，仿制药厂家所表现出的智慧值得学习，如果没有权利要求2的限制，他们已经成功了，比竞争对手提前5年进入市场。

普瑞巴林的中国专利CN101330907B于2012年08月29日授权，预计到期日为2026年10月23日，专利中的赋形剂包含基质形成剂和溶胀剂，所述基质形成剂包含聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮，溶胀剂包含交联聚乙烯基吡咯烷酮，与辉瑞新推出的长效版本缓释剂型有所不同，该缓释制剂中的赋形剂主要包含溶胀剂和骨架材料，溶胀剂包含聚氧乙烯与交联聚乙烯基吡咯烷酮，骨架材料包含海藻酸钠。

长效版本普瑞巴林获FDA 批准

随着廉价仿制药迫近市场，为了延长独占期，辉瑞向FDA提交了每日一次的延长释放版普瑞巴林，用于治疗带状疱疹或糖尿病周围神经病变引起的疼痛，但不能像普瑞巴林原制剂那样用于纤维组织肌痛；普瑞巴林这款新制剂的获批可以帮助辉瑞赢得普瑞巴林原配方制剂患者，毕竟原配方普瑞巴林每天需用药两到三次。

面对仿制药的竞争，为保持重磅专营权的活力，制药商通常会推出新的、更方便的制剂版本来吸引患者继续使用其药物。此外，辉瑞也在致力于儿科独占性权利，这可将其专利保护期延长6个月。

2017年10月，长效版本的制剂取得FDA批准，从而为畅销药物普瑞巴林即将到来的激烈的仿制药竞争捍卫其销售额做好准备。