司美格鲁肽（semaglutide，旧称索马鲁肽）是一种长效 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA），GLP-1RA 不仅降糖效果显著，单独使用发生低血糖的风险小，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等作用，目前已经成为全球最畅销的降血糖药物之一。

针对司美格鲁肽的重磅专利“CN101133082B”（下称“涉案专利”）的专利权，国家知识产权局于2022年9月5日作出第57950号无效宣告请求审查决定，宣告专利权全部无效；宣告专利权全部无效的法律依据为专利法第22条第3款，决定要点为“当权利要求请求保护具体化合物，而说明书仅记载了从通式化合物中筛选具有某种优良技术效果的目标化合物的具体筛选方法，并未结合所述筛选方法公开通式所包含的任一化合物的实验结果数据，且依据现有技术难以确认该具体化合物具备所述优良技术效果的情况下，申请人补充提交的实验数据证明的该具体化合物所具有的相应技术效果属于难以从原始申请文件公开的内容中得到的技术效果”。

针对涉案专利的专利权，请求人（杭州中美华东制药有限公司）再请求宣告涉案专利权利要求全部无效时提交了涉案专利复审阶段的第80658号审查决定和15个证据：证据1-1至证据1-8，证据2-1至证据2-3，证据3-1和证据3-2，以及证据4-1证据4-2。专利权人（诺和诺德公司）针对上述无效宣告请求提交了答复意见、16个反证（反证1至反证16）以及2个公知常识性证据（公知常识性证据1和公知常识性证据2）。

针对该涉案专利的专利权，国家知识产权局曾于2022年04月08日作出第55138号无效宣告请求审查决定，在专利权人提交的修改后的权利要求书的基础上维持专利权有效。

本次无效宣告请求之前维持有效的权利要求有5项：权利要求1保护的是化合物“司美格鲁肽”。权利要求2保护包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和可药用赋形剂的药物组合物；权利要求3保护权利要求1的化合物用于制备治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、高血压、X综合征、血脂障碍、炎性肠综合征、消化不良和胃溃疡的药物；权利要求4保护权利要求1的化合物用于制备制备延缓或预防2型糖尿病发展的药物；权利要求5保护权利要求1的化合物用于制备减少β-细胞凋亡、增加β-细胞功能和β-细胞量和/或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性的药物。

合议组给出上述权利要求1-5应予以全部无效的决定，主要评论如下：

1. 权利要求1不具备创造性的评论

（1）关于权利要求1与最接近的现有技术的区别

权利要求1要求保护的技术方案与证据2-1实施例37公开的具体化合物相比，区别在于：权利要求1所述化合物将第8位氨基酸替换成了Aib，Lys26侧链修饰基团为 [2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基]，而证据2-1中GLP的第8位氨基酸未进行替换，侧链基团为γ-谷氨酰基（Nα-十六酰基）。

（2）关于本发明的技术效果和发明实际解决的技术问题

对于涉案专利的技术效果，首先，证据2-1已公开所述GLP-1衍生物具有治疗胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病的作用，且所述GLP-1衍生物具有比GLP-1（7-37）更长时间的作用曲线。涉案专利的说明书中对于保护的化合物没有提供任何具体的效果实验证据，无法证明本专利要求保护的化合物能够取得比证据2-1所涉及的上述化合物的作用时间更长的技术效果。因此，基于上述区别技术特征在涉案专利中所能达到的技术效果可以确定，与证据 2-1 中实施例 37 中公开的具体化合物相比，权利要求1实际解决的技术问题是提供具有不同侧链的突变的 GLP-1(7-37) 基化衍生物。

（3）关于技术启示的判断

（3.1）对于上述区别，合议组认为，首先，证据3-1公开了GLP-1样肽的第8位丙氨酸可以替换为a-氨基异丁酸（即Aib），以及第26位赖氨酸可以进行亲脂取代，表I的数据间接表明8位氨基酸的取代及26位赖氨酸的亲脂取代均可以延长GLP-1的半衰期，而且证据3-1还公开了用作X的经修改的GLP-1（7-37）或GLP-1（7-36）可以是证据2-1中包含的亲脂性取代基。其次，证据2-1公开了亲脂性取代基可以选自H00C（CH₂）16CO-的内容。再次，证据4-1公开了更好地连接反应性基团与治疗性多肽的连接基团AEEA。证据4-1中的反应性基团相当于证据2-1中的亲脂性基团，且证据4-1提到反应性基团通常为羧基，这与证据2-1中的羧基取代的作用相同，且连接方式也一样，均是对GLP-1肽链上的赖氨酸侧链进行酰胺键修饰以延长亲本肽的作用时间的目的。

（3.2）证据2-1，3-1，4-1均涉及修饰GLP-1，修饰目的均涉及延长GLP-1的半衰期或作用时间，本领域技术人员基于相同的目的，容易想到将其进行组合。在证据2-1,3-1,4-1公开的上述内容的基础上，本领域技术人员容易想到适当调整证据2-1中实施例37公开的化合物上母体肽和其侧链基团上末端亲脂性取代基的长度以制备其他类似肽衍生物。在具体制备的过程中，可以根据需要选择适当的连接基团以将亲脂性取代基与赖氨酸侧链基团更好地连接，例如证据4-1公开的连接基团等，并采用证据3-1启示的方式选择8位氨基酸发生了突变的肽作为母体肽。综上所述，本领域技术人员在证据2-1的基础上，结合证据3-1和证据4-1的教导，能够容易得到涉案权利要求1的技术方案，而且技术效果也是本领域技术人员基于亲脂性取代基的通常作用、氨基酸取代的目的可以预见的，因此权利要求1是显而易见的，不具备创造性。

（4）关于补充实验数据证明的技术效果能否从原始申请文件记载的内容得出

（4.1）合议组认为：结合涉案专利说明书的记载可知，专利权人在提交申请时，并未强调和突出司美格鲁肽在小鼠中持续时间可以达到第一组实验数据（反证 1、反证 4-7提供的相关的活性测定实验）中提及的至少 48 小时，在迷你猪中可以达到第二组实验数据（反证 2、反证 8、反证 16-18提供的本发明要求保护的化合物与已知化合物利拉鲁肽的药代动力学对比实验数据）相关证据中提及的 60-70 小时的半衰期。因此，第一组、二组实验数据所要证明的具体化合物司美格鲁肽具有较长作用时间的技术效果并不能从原始申请文件记载的内容中得出，该组实验数据证明的申请文件中未公开的且本领域技术人员无法根据申请文件记载的内容得出的技术效果不属于发明在申请日时做出的技术贡献；第三组实验数据（反证3、反证 9、10提供的包含利拉鲁肽和Aib-利拉鲁肽的药代动力学对比）并不是为了证明本发明的技术效果，是为了证明本领域技术人员在当时只能获得反向教导“在利拉鲁肽的8位取代不会带来更长效的效果”。

另外，专利权人提交的反证11-13主要用于说明本专利满足公开充分的要求、则无法证明本发明的创造性。反证14、15本身不属于现有技术，虽然其中记载了利拉鲁肽和司美格鲁肽的给药方式，但基于本专利的记载，并不能从众多通式化合物中确定司美格鲁肽能够产生一周一次给药的临床用药效果，该技术效果难以从原始申请文件中得出；因此也无法证明本发明的创造性。此外，专利权人提交的2份公知常识性证据主要用于说明小型啮齿动物的代谢速度比人类快，啮齿动物通常似乎对GLP-1化合物具有更为激进的GLP-1代谢。在难以根据原始说明书的记载确认司美格鲁肽在小鼠中的持续时间可以达到至少48小时的情况下，也难以结合所述公知常识性证据记载的内容更进一步地预期司美格鲁肽在迷你猪和人体内的实验结果并根据相应的实验结果得出其具备创造性的结论。

（4.2）结合涉案专利说明书的记载可知，涉案专利说明书涉及包括数量众多具体化合物的通式化合物，而说明书仅在化合物配制示例中以权利要求保护的司美格鲁肽为例说明了组合物可以采用的配制方法，即司美格鲁肽实质上仍属于需要进一步实验才能从通式所包含的“数量众多的表格化合物”筛选出的“可能的优选化合物”。其次，专利权人并未提供证据表明本专利说明书的通式化合物所涵盖的除司美格鲁肽以外的其他化合物满足在小鼠中持续时间至少24小时等筛选要求，也即说明书中虽然记载了多种化合物，但并非每种都具有本申请所述技术效果，而本领域技术人员在没有其他证据支持的情况下，难以仅基于说明书中的泛泛记载就确定司美格鲁肽是经过实验筛选出的作用时间满足上述要求的化合物。

2. 权利要求2-5不具备创造性的评论

权利要求2所述药物组合物、权利要求3-5所述治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、高血压、X综合征、血脂障碍、炎性肠综合征、消化不良和胃溃疡、以及减少β-细胞凋亡、增加β-细胞功能和β-细胞量和/或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性的制药用途，均是基于GLP-1衍生物的降血糖活性或者与该活性存在一定相关性的衍生用途。证据2-1、证据3-1、证据4-1均公开了所述GLP-1衍生物的降血糖活性，可用于制备药物组合物并治疗糖尿病、肥胖等相应疾病。至于减少β-细胞凋亡或恢复β-细胞功能，是本领域技术人员基于证据2-1对于2型糖尿病的治疗效果可以合理预期的。因此在权利要求1所述化合物不具备创造性的情况下，权利要求2所述药物组合物、权利要求3-5所述制药用途也不具备创造性。

想了解该无效案的其它细节，可查询第57950号无效宣告请求审查决定书。