2020年4月1日，美国食品和药物管理局（FDA）发布消息，要求制造商立即从市场上撤回所有处方和非处方（OTC）雷尼替丁（ranitidine，也译为雷尼得定）药物。这是FDA针对雷尼替丁药物（通常以商标名Zantac（善胃得）为人们所知）中的N-亚硝基二甲胺（NDMA）污染物的研究的最新步骤。FDA已确定，某些雷尼替丁产品中的NDMA会随时间推移以及在高于室温下储存而增加，并可能导致消费者暴露于不可接受量的NDMA。

雷尼替丁是一种H2（组胺2）阻断剂。非处方雷尼替丁被批准用于预防和缓解因食酸和胃酸而引起的烧心；处方雷尼替丁被批准用于多种适应症，包括治疗和预防胃和肠溃疡以及治疗胃食管反流疾病。雷尼替丁原研药由Allen & Hanburys有限公司开发，最早于1981年10月在英国上市。历史资料显示，雷尼替丁是全球第一个销售超过10亿美元的重磅炸弹，同时也是制药史上第一个累计销售额达500亿美元的药物，曾多次位居全球药品销售额第一的宝座。雷尼替丁上市近40年曾风光无限，是全球使用广泛的经典胃药。

专利方面，Allen & Hanburys在1976年8月4日申请了标题为“Aminoalkyl furan derivatives（氨基烷基呋喃衍生物）”的专利GB1565966A，并于1980年4月23日获得授权。该专利应为雷尼替丁化合物原研专利，在全球三十多个国家和地区拥有一百多个同族专利，当然这些专利早已相继期限届满。此后数十年，来自不同国家的众多药企争相研究雷尼替丁的不同盐形式、晶型、剂型以及制备工艺，并进行专利申请和布局。

这一事件可追溯至2019年9月13日，FDA发表声明称，基于实验室测试，在雷尼替丁样品中发现了少量NDMA。当时FDA表示，尽管NDMA可能会造成大量伤害，但FDA初步测试发现，雷尼替丁含量几乎不超过在普通食品中可能发现的含量。

针对FDA发出的这一安全警告，最先作出反应的是山德士公司（Sandoz Inc.），9月24日，山德士自愿召回其生产的14批雷尼替丁处方药胶囊。此后直至2020年2月27日，陆续有多家跨国药企自愿召回多种雷尼替丁片剂、胶囊、糖浆等，召回事件波及的其他药企包括赛诺菲（Sanofi）、葛兰素史克（GSK）、印度雷迪博士药厂（RDY）、加拿大Apotex制药公司、印度Strides制药等等。

其间，在2019年10月2日，FDA建议使用LC-HRMS测试方案测试雷尼替丁样品，并开始测试其他H2阻滞剂和质子泵抑制剂的样品。10月23日，FDA发布第二种液相色谱-质谱（LC-MS）方法以供检测和定量雷尼替丁中的NDMA。11月1日，FDA发布了药物评估和研究中心（CDER）关于雷尼替丁中NDMA杂质的新测试结果。12月4日，FDA宣布，已要求雷尼替丁和尼扎替丁产品的制造商扩大对NDMA的测试至包括所有批次的药物，若测试显示NDMA超过可接受的每日摄入量限制（每天96 ng或0.32 ppm），则制造商必须通知FDA，并不得将其投放市场。2020年1月，独立实验室Emery Pharma测试确认，即使雷尼替丁药物包装完好，但若储存于高温环境，其可疑致癌物NDMA亦会增加。2020年4月1日，NDMA杂质风险升级，FDA终于要求所有处方和非处方（OTC）雷尼替丁药物撤市。

与此同时，在美国以外的其他国家和地区，各大药监机构也积极表态。2019年9月13日，在FDA发出警示的同一天，由于检验显示有些药品中含有NDMA杂质，欧洲药品管理局（EMA）表示，将根据欧盟委员会（EC）的要求开始对雷尼替丁药品进行审核。新加坡当局似乎对于民众的安全更加谨慎，9月17日，新加坡卫生科学局在一份声明中表示，新加坡将立刻暂停8种相关药品的销售和供应。台湾方面，据《联合报》报道，因含致癌成分，台湾食药署于9月20日通知各药厂，要求台湾贩卖的含雷尼替丁(ranitidine)的38款胃药，全数于23日午夜12时止完成预防性下架；还表示检验合格并提供食药署确认后，始可恢复上架。9月25日，应加拿大卫生部要求，加拿大销售雷尼替丁产品的公司已停止任何进一步的分销，直到提供证据证明它们所含的NDMA含量不超过可接受的水准为止。9月26日，韩国食品药品安全部（MFDS）已发现7种雷尼替丁原料中的NDMA含量超标，向药企通报要求暂停使用雷尼替丁，禁止相关药品的生产、进口和销售。另外，意大利药品监管局则宣布，撤回多批次由Saraca Laboratories Limited药厂生产的含有雷尼替丁成分的药物。12月9日，中国药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。

N-亚硝基二甲胺（NDMA）是一种曾用于制造火箭燃料的有机化学物质，同时也是某些化学反应的非预期副产品。在世界卫生组织（WHO）下属机构国际癌症研究机构（IARC）公布的致癌物清单中，NDMA被归为2A类致癌物质。NDMA可能使人罹患癌症，经消化道、呼吸道吸收迅速，经皮肤吸收缓慢，主要引起肝脏损害。据不完全统计，近年来药品中发现NDMA杂质已有三起：2018年6月华海药业在降压药缬沙坦原料药中检测出NDMA；2019年9月FDA在胃药雷尼替丁样品中检出NDMA；2019年12月新加坡公布3款降血糖药“二甲双胍（metformin）”检出微量NDMA。

尽管近年来替丁类药物市场份额逐渐被质子泵抑制剂蚕食，但作为经典胃药，雷尼替丁仍使用广泛。然而，自2019年9月以来，雷尼替丁致癌风波持续蔓延，此次FDA对雷尼替丁全部撤市标志着致癌风波进一步升级，对雷尼替丁而言是危机四伏，也许再难翻身；对我们亦是一种提醒，痕量的NDMA引起了大事件，显示出杂质对药品质量的影响不可忽视，药品安全值得药企、监管机构甚至医护人员和患者的持续关注！