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下一代免疫&基因疗法突破口:小核酸药物

  • 分类:最新消息
  • 作者:华讯知识产权
  • 来源:
  • 发布时间:2019-05-17 18:16
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【概要描述】自1998年首个反义核酸类药物Fomivirsen上市至今,已有8款小核酸药物获批。2018年8月10日,由美国Alnylam制药公司开发的Onpattro(Patisiran)宣布获得美国FDA批准,用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)引起的周围神经疾病(多发性神经病变,polyneuropathy,FAP)成人患者,FAP为罕见的TTR基因突变引起的遗传疾病,TTR基因突变会造成

下一代免疫&基因疗法突破口:小核酸药物

【概要描述】自1998年首个反义核酸类药物Fomivirsen上市至今,已有8款小核酸药物获批。2018年8月10日,由美国Alnylam制药公司开发的Onpattro(Patisiran)宣布获得美国FDA批准,用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)引起的周围神经疾病(多发性神经病变,polyneuropathy,FAP)成人患者,FAP为罕见的TTR基因突变引起的遗传疾病,TTR基因突变会造成

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1998年首个反义核酸类药物Fomivirsen上市至今,已有8款小核酸药物获批。2018810日,由美国Alnylam制药公司开发的OnpattroPatisiran)宣布获得美国FDA批准,用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)引起的周围神经疾病(多发性神经病变, polyneuropathy, FAP)成人患者,FAP为罕见的TTR基因突变引起的遗传疾病,TTR基因突变会造成肝脏产生异常淀粉样蛋白沉积,进而损伤包括外周神经和心脏在内的身体器官和组织,诱发外周感觉神经病变、自主神经病变、和心肌病等疾病,严重影响生活质量且致死性高,此种疾病很难用传统药物控制,而RNA药物如Patisiran则能选择性降解TTRmRNA避免毒性蛋白的合成。这是FDA批准的首款RNA干扰(siRNA)机制药物,也是FDA批准的首款用于治疗由hATTR引起的多发性神经病患者的疗法。

 

小核酸药物作用机制

大家都知道,生物体DNA上的基因片段信息主要通过信使RNAmRNA)传递到蛋白质,而RNA干扰(RNA interference, RNAi)则是真核细胞特有的基因沉默机制以抵抗外来物质入侵、保护遗传信息的稳定性、调节生物体的各种机能。

RNA干扰(RNA interference, RNAi)是指由长链双RNAdouble-stranded RNA, dsRNA)诱发的同源mRNA高效特异性降解的现象,dsRNA被剪切为20-25 bp的小干扰RNAsmall interfering RNA, siRNA)后,装载到siRNA诱导干扰复合体(siRNA induced interference complex, RISC)中,RISC再与互补的目标基因mRNA以碱基配对的形式结合,诱导mRNA降解并最终静默特定基因表达。

基于RNAi建立的各种技术/药物应用通常被称为小核酸技术/药物,小核酸包括介导RNAi的短双链RNA片段(siRNA)、miRNA和反义核酸等,其中以siRNA药物目前最受关注。

传统的小分子药物及蛋白类药物靶点多为蛋白质,包括激酶、受体、抗原等,但不少疾病是由于基因突变导致对应的蛋白质出了问题,而RNAi的发现极大拓宽了人类药物的来源和开发方向,使药物靶点扩大至蛋白质的上游—RNA,使小核酸药物从转录后水平进行治疗,具有临床前研发周期短、候选靶点丰富、高特异性、高效性、长效性等优势。

小核酸药物的适应症涵盖范围广,包括肿瘤、罕见病(肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩)、病毒性疾病、心血管疾病(凝血功能不足、血脂异常等)、炎症类疾病(哮喘、关节炎、结肠炎)等,但罕见病和肿瘤为其应用最广的领域。

 

我国小核酸制药的主要开拓者

在国内,苏州瑞博生物技术有限公司致力于开发RNA干扰技术的创新型药物。201712月,苏州瑞博与其战略合作伙伴美国Quark制药公司(Quark Pharmaceuticals, Inc.)开发的小核酸药物QPI-1007完成国内首例临床给药,小核酸药物QPI-1007拟用于治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION),同时具有治疗青光眼的潜力;20174月,苏州瑞博又宣布与核酸制药巨头Ionis签署合作协议,获得Ionis三个分别用于治疗代谢疾病和癌症的RNA靶向药物在中国的全部研发和商业化权利。

目前苏州瑞博已申请多项国内外发明专利,相关专利情形整理如下表。随着siRNA平台和技术的建立,公司已逐渐建立丰富的产品管线,包括针对乙型肝炎、高血脂症等适应症的siRNA疗法。

公开号

专利名称

申请日

法律状态

CN101820921B

一种抑制酪氨酸酶基因表达的siRNA及组合物和应用

2008-08-26

授权

CN101889087B

一种干扰靶基因表达的复合分子及其制备方法

2008-11-28

授权

EP2233573B1

A complex molecule interfering the expression of target genes and its preparing methods

2008-11-28

授权

CN101921745B

MATP基因的干扰靶位点序列和小干扰核酸及组合物和应用

2009-06-11

授权

CN101921744B

P基因的干扰靶位点序列和小干扰核酸及组合物和应用

2009-06-11

授权

CN102083983B

乙型肝炎病毒基因的小核酸干扰靶位点序列和小干扰核酸及组合物和应用

2009-08-03

授权

CN101868473B

一种寡核苷酸的制备方法

2009-09-22

授权

US8569476

Method for preparing oligonucleotide

2009-09-22

授权

EP2380896B1

Method for preparing oligonucleotide

2009-09-22

授权

JP5253578B2

オリゴヌクレオチドの合成方法

2009-09-22

授权

CN102028947B

FAM3B基因的抑制剂和组合物及抑制方法以及脂肪肝的疗法和抑制剂的制药用途

2009-09-29

授权

US8754058

Inhibitors of FAM3B gene, inhibitor compositions, inhibiting methods and applications of inhibitors in preparing pharmaceuticals

2010-11-26

授权

CN102140460B

小干扰核酸和药物组合物及其制药应用

2010-01-29

授权

CN102140461B

小干扰核酸和药物组合物及其制药应用

2010-01-29

授权

CN102140459B

一种小干扰核酸和药物组合物及其制药应用

2010-01-29

授权

CN102140458B

小干扰核酸和药物组合物及其制药应用

2010-01-29

授权

CN102337263B

抑制肠道病毒71型基因表达的siRNA及组合物和应用

2010-07-21

授权

CN102344477B

一种核苷酸和/或寡核苷酸及其制备方法

2010-07-27

授权

US9567364

Nucleotide and/or oligonucleotide and preparation process thereof

2011-07-20

授权

EP2599784B1

Nucleotide and/or oligonucleotide and preparation process thereof

2011-07-20

授权

JP5728086B2

ヌクレオチド及び/又はオリゴヌクレオチド並びにその合成方法

2011-07-20

授权

CN102727907B

一种小干扰RNA药物的给药系统和制剂

2011-04-13

授权

CN102827225B

一种核苷酸和/或寡核苷酸及其制备方法

2011-06-14

授权

CN103987846B

一种双链核酸及其在核糖核酸酶检测中的应用和试剂盒

2012-09-10

授权

US9540682

Double-stranded nucleic acid, use and kit thereof in ribonuclease detection

2012-09-10

授权

CN104024413B

小干扰RNA及其应用和抑制plk1基因表达的方法

2012-10-19

授权

CN106467915A

小干扰RNA及其应用和抑制plk1基因表达的方法

2012-10-19

实质审查

US9328348

Small interference RNAs, uses thereof and method for inhibiting the expression of plk1 gene

2012-10-19

授权

US9593335

Small interference RNAs, uses thereof and method for inhibiting the expression of PLK1 gene

2016-04-15

授权

CN105473164A

一种核酸和药物组合物及其应用

2014-08-26

实质审查

CN106467565A

一种脱氧核糖寡核苷酸及其制备方法

2016-03-02

公布后撤回

CN107849567A

一种siRNA、含有该siRNA的药物组合物和缀合物及它们的应用

2016-06-24

实质审查

CN108431224A

一种小干扰核酸和药物组合物及其用途

2016-08-31

实质审查

CN108220293A

一种小干扰核酸和药物组合物及其用途

2016-12-21

实质审查

CN108210510A

一种小干扰核酸药物组合物及其用途

2016-12-21

实质审查

CN108239643A

抑制人和动物中TIMP-1基因表达的siRNA、包含其的组合物及其应用

2016-12-23

实质审查

CN108239644A

一种小干扰核酸和药物组合物及其用途

2016-12-23

实质审查

CN108251420A

抑制人和动物中CTGF基因表达的siRNA、包含其的组合物及其应用

2016-12-28

实质审查

CN108251421A

抑制人和动物中COL1A1基因表达的siRNA、包含其的组合物及其应用

2016-12-28

实质审查

CN108265052A

一种小干扰核酸和药物组合物及其用途

2016-12-30

实质审查

 

小结

如小核酸药物这样的颠覆性技术,其发展历程注定跌宕起伏,但在一代代人的不懈努力下,小核酸技术也在不断取得突破性进展。小核酸药物技术的障碍不在于选择性,而是稳定性、免疫原性、大规模生产等传统药物较少遇见的困难,小核酸药物能否突破自身局限,成为继抗体药物之后一个新的生物制药产业方向,依然有待于药物递送、大规模合成等关键技术环节的突破。

 

参考资料:http://med.sina.com/article_detail_103_2_56987.html

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喜报!侯庆辰博士荣登新江北报

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9月20日,新江北报刊印了“侯庆辰:从律师到创业者 致力于推广知识产权服务”。   搭建沟通桥梁,推广企业文化。 华讯是您连接中国与世界、技术与市场的桥梁。   --侯庆辰 点击链接:https://www.njxjbb.com/content/2022-09/20/edition139_10.html
2022-09-23
《农产品质量安全法》已发布,保障公众舌尖上的安全

《农产品质量安全法》已发布,保障公众舌尖上的安全

2022年9月2日,全国人大常务委员会发布了《中华人民共和国农产品质量安全法》,提出了保障农产品质量安全、维护公众健康、促进农业和农村经济发展的新举措,该法将在2023年1月1日起施行。 在该法发布前几日,央视新闻报道了一则农产品行政处罚案件,引起了公众的热烈讨论。2021年10月,榆林罗某夫妇经营的蔬菜粮油店购进了7斤芹菜。当地市场监管局提取2斤进行抽样检查并最终检验不合格。涉案剩余的5斤芹菜,夫妇俩已经以每斤4元价格售出。市场监管局作出的处罚决定书认定,因涉案芹菜已售出,无购买者信息无法召回,罗某夫妇不能提供供货方许可证明及票据,不能如实说明进货来源,未履行进货查验义务,涉嫌经营超过食品安全标准限量食品的行为违反了食品安全法相关规定,对其做出6.6万元的处罚。 公众普遍反映当地市场监管局的处罚过重,笔者认为农产品的安全是公众舌尖上的大事,相关人员必须严格遵守《农产品质量安全法》有关规定。现结合该事件,介绍《农产品质量安全法》的重点内容:一、实施农产品质量安全承诺达标合格证制度。承诺达标合格证既包含生产者的具体信息,也包括农产品购销的各类主体的信息和质量安全信息,可以依据合格证追溯所经营农产品的来源。本案中罗某夫妇不能提供供货方许可证明及票据,不能说明进货来源是其主要的违法事实。《农产品质量安全法》建立的承诺达标合格证制度将更好地实现质量安全能够追根溯源,确保农产品流通各个环节都可以实施更有效、更精准的监管,社会可以更方便地进行监督。二、加强基层监管能力。《农产品质量安全法》明确了乡镇政府应当落实农产品质量安全监督管理责任,协助上级人民政府及其有关部门做好农产品质量安全监督管理工作;鼓励和支持基层群众性自治组织建立农产品质量安全信息员工作制度。乡镇政府并没有处罚权,其发挥监督管理、协助的职能,县级以上人民政府农业农村等部门才能作出处罚的决定。罗某夫妇的案件中,行政处罚是由榆林市榆阳区市场监管局作出。三、增大了处罚力度。《农产品质量安全法》明确了农产品生产经营者相关的多种违法行为,主要包括使用国家禁止使用的有毒有害物质、销售含有的致病性微生物或者生物毒素的农产品、设施设备不符合国家有关质量安全规定等行为,并规定了5千元、5万元、10万元不等的行政处罚数额。罗某夫妇抽样的蔬菜检验不合格,被处罚6.6万元,广大网友认为处罚过重。笔者认为依据《食品安全法》《陕西省市场监督管理局行政处罚裁量权适用规则》等法律法规,对于“生产经营致病性微生物,农药残留、兽药残留、生物毒素、重金属等污染物质以及其他危害人体健康的物质含量超过食品安全标准限量的食品、食品添加剂的”的违法行为,一般情形下的裁量标准为,“没收违法所得和违法生产经营的食品、食品添加剂,并可以没收用于违法生产经营的工具、设备、原料等物品;违法生产经营的食品、食品添加剂货值金额不足1万元的,并处6.5万元以上8.5万元以下罚款;货值金额1万元以上的,并处货值金额13倍以上17倍以下罚款。”,当地市场监督管理局处罚数额并没有超出该幅度。从农药残留(毒死蜱)的客观危害后果或潜在危害性来看,该处罚决定不违背“过罚相当”原则。依据《农产品质量安全法》第70条,农产品生产经营者销售含有国家禁止使用的农药、兽药或者其他化合物的农产品,违法生产经营的农产品货值金额不足一万元的,并处十万元以上十五万元以下罚款。《农产品质量安全法》正式实施后,销售检测不合格的农产品,即使货值很小,也有可能被处以10万元以上的罚款。 农产品的质量安全应当从源头抓起,重点在于事前的监督,而不是事后的处罚。《农产品质量安全法》的发布和实施应当引起相关从业人员的关注,严格遵守相关的法律规定,才能切实地保障公众舌尖上的安全。  
2022-09-23
瑞典视频游戏集团获得《指环王》系列的知识产权

瑞典视频游戏集团获得《指环王》系列的知识产权

  2022 年 8 月 18 日的新闻报导中,瑞典视频游戏和媒体控股公司 Embracer Group AB 宣布已达成协议,收购拥有J.R.R.托尔金多部文学作品(其中包括《指环王》三部曲和《霍比特人》)的大量知识产权的 Middle-earth Enterprises。   这家瑞典公司现在几乎有无限的商业机会,尤其是“探索更多基于著名人物的电影,如甘道夫、阿拉贡、咕噜、加拉德瑞尔、伊欧温,以及J.R.R.托尔金文学作品中的其他人物的其他电影,并继续通过商品销售和其他体验为粉丝提供探索这个虚构世界的新机会”。   事实上,尽管本交易的具体条款尚未披露,但似乎 Embracer Group AB 获得了全球范围内针对与J.R.R托尔金的奇幻文学作品相关的电影、视频游戏、棋盘游戏、商品销售,甚至主题公园和舞台制作相关的权利。迄今为止,J.R.R. 托尔金的继承人和哈珀科林斯出版集团只保留了印刷出版权。   此新闻提醒读者,文学作品的版权通常包括一些可以全部或部分转移并可以被单独拥有的专有权(即,根据美国法律,复制权、改编权、分销权、公开表演权、公开展示权)。就像力量之戒一样,每项这些专有权都代表权力,允许对文学作品进行有限的开采,而且对该文学作品的完全控制只能由拥有所有这些专有权人所行使。  
2022-09-16
Xenpozyme获美国FDA核准ASMD适应症

Xenpozyme获美国FDA核准ASMD适应症

    美国食品和药物管理局批准Xenpozyme (Olipudasealfa)用于患有酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)的儿童和成人患者的静脉输注。 Xenpozyme是一种治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)患者的药物,ASMD是一种遗传病,历史上称为尼曼-皮克病A、A/B和B型。尼曼-皮克病分为三种类型(A、B和C),具有不同的遗传原因和不同的症状。Xenpozyme用于治疗A/B型或B型患者。它旨在治疗与大脑无关的ASMD症状。 由于基因突变,患有A、A/B和B型ASMD的患者缺乏一种功能性酶,即酸性鞘磷脂酶,这种酶存在于溶酶体(身体细胞中分解营养物质和其他物质的部分)中,是分解某些脂肪所必需的。由此产生的脂肪堆积会改变细胞的工作方式并导致它们死亡,从而影响组织和器官的正常功能,包括肝脏、脾脏、肺、心脏和大脑。 Xenpozyme中的活性物质olipudasealfa是正常酸性鞘磷脂酶的副本。它有望替代患者的缺陷酶,从而减少溶酶体内脂肪的堆积并缓解一些疾病症状。然而,因为药物无法穿过将血液与脑组织分开的血脑屏障,预计不会改善影响大脑的症状。 Xenpozyme获得了快速通道、突破性疗法和优先审查指定。它还获得了孤儿药称号,这为帮助和鼓励开发罕见病药物提供了激励措施。FDA向赞助商颁发了罕见的儿科疾病优先审查凭证,以鼓励开发预防和治疗儿童罕见疾病的新药和生物制剂。  
2022-09-09
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