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泛素特异性蛋白酶30 (USP30) 的药物开发前景

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  • 作者:华讯知识产权
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  • 发布时间:2019-05-10 18:02
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【概要描述】泛素特异性蛋白酶(ubiquitin-specificprocessingpeptidase,USPs)归属于去泛素化酶(deubiquitinatingenzymes,DUBs),是蛋白酶超家族的一员,半胱氨酸蛋白酶的异构体之一,主要作用于泛素蛋白酶体系统中被泛素化的蛋白质,调节细胞的生长发育、调节细胞周期、调节细胞信号转导等。泛素特异性蛋白酶30(Ubquitin-specificprotea

泛素特异性蛋白酶30 (USP30) 的药物开发前景

【概要描述】泛素特异性蛋白酶(ubiquitin-specificprocessingpeptidase,USPs)归属于去泛素化酶(deubiquitinatingenzymes,DUBs),是蛋白酶超家族的一员,半胱氨酸蛋白酶的异构体之一,主要作用于泛素蛋白酶体系统中被泛素化的蛋白质,调节细胞的生长发育、调节细胞周期、调节细胞信号转导等。泛素特异性蛋白酶30(Ubquitin-specificprotea

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泛素特异性蛋白酶(ubiquitin-specific processing peptidase, USPs)归属于去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs),是蛋白酶超家族的一员,半胱氨酸蛋白酶的异构体之一,主要作用于泛素蛋白酶体系统中被泛素化的蛋白质,调节细胞的生长发育、调节细胞周期、调节细胞信号转导等。

泛素特异性蛋白酶30 (Ubquitin-specific protease 30, USP30)是去泛素化酶家族中的一员,主要定位在线粒体外膜,是一种半胱氨酸蛋白酶。研究表明USP30参与了细胞内线粒体形态的调控,后续研究发现USP30可以使PARK2以及PINK1驱动的线粒体自噬被逆转,PARK2作为泛素连接酶标记损伤的线粒体使其被清除,而USP30作为去泛素化酶可以去除泛素标签从而抑制线粒体自噬,抑制USP30也有望用于治疗帕金森症。

目前已经有多家公司开展了USP30抑制剂的研发,Komander已经解析了人源USP30的结构(PDB ID: 5OHK, 5OHN, 5OHP)USP30的催化结构域中最关键的催化三联体是Cys77-His452-Ser477,不同于USP家族中常见的Cys-His-Asp/Asn三联体。

 

国内USP30抑制剂的研究进展

中国科学院昆明植物研究所郝小江等人报道了一种USP30的抑制剂:二萜衍生物15-oxospiramilactone (S3),这也是目前唯一一个天然产物来源的USP30抑制剂,S3可以抑制去泛素化,从而增强线粒体的膜蛋白MFfn1/2的活性、促进线粒体融合。值得注意的是,其申报的专利CN103360358B内容是以15-oxospiramilactone (S3)的衍生物作为Wnt信号通路抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

公开号

专利名称

申请日

公开/授权日

CN103360358B

15-氧代绣线菊内酯衍生物及其制备方法和应用

2013-07-17

2015-03-18

US10112918

15-oxospiramilactone derivatives, preparation method and uses thereof

2014-04-21

2018-10-30

WO2014169711A1

15-oxospiramilactone derivatives, preparation method therefor, and uses thereof

2014-04-21

2014-10-23

 

 

药企的USP30抑制剂研发进展

Mission Therapeutics是由剑桥大学Steve Jackson教授等人于2011年联合创办的制药公司,致力于用小分子抑制剂选择性地靶向去泛素化酶(DUB),以有效治疗患有严重和危及生命的疾病患者,该公司目前聚焦的靶点主要是USP4USP7USP30UCHL1,其中USP30抑制剂项目主要聚焦线粒体相关疾病、帕金森症以及外周疾病(如肾纤维化等疾病)。

Mission Therapeutics也是目前USP30抑制剂研发大军的绝对主力,已公开与USP30相关的专利有数十项。专利中已经公开报道了USP30抑制剂的代表性化合物,但是目前该公司报道的化合物中并未详细介绍其IC50等关键数据,仅有粗略的活性数据范围。

公开号

专利名称

申请日

公开日

同族

WO2016156816A1

1-cyano-pyrrolidine compounds as USP30 inhibitors

2016-03-24

2016-10-06

AU, BR, CA, CN, CO, EP, GB, HK, IL, IN, JP, KR, MX, SG, US

WO2017009650A1

Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer

2016-07-14

2017-01-19

CN, EP, JP, GB, US

WO2017093718A1

1-cyano-pyrrolidine derivatives as inhibitors of USP30.

2016-11-29

2017-06-08

CN, EP, JP, GB

WO2017103614A1

Novel Compounds

2016-12-16

2017-06-22

AU, BR, CA, CN, CO, EP, GB, IL, IN, JP, KR, MX, SG

WO2017109488A8

Cyanopyrrolidine derivatives as inhibitors for dubs

2016-12-21

2017-09-14

CN, EP, JP, GB, US

WO2017141036A1

Novel compounds

2017-02-16

2017-08-24

CN, EP, JP, GB, US

WO2017163078A8

1-cyano-pyrrolidine derivatives as dub inhibitors

2017-03-23

2017-12-28

CN, EP, GB

WO2018060689A1

Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of USP30

2017-09-27

2018-04-05

GB

WO2018060691A1

Cyano-subtituted heterocycles with activity as inhibitors of USP30

2017-09-27

2018-04-05

GB, TW

WO2018060742A1

Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of USP30

2017-10-02

2018-04-05

GB

WO2018065768A1

Cyano-substituted heterocycles with activity as inhibitors of USP30

2017-10-04

2018-04-12

AR, GB, TW

WO2018220355A1

Sulfonamide-substituted cyanopyrrolidines with activity as dub inhibitors

2018-05-30

2018-12-06

GB

WO2018234775A1

Substituted cyanopyrrolidines with activity as dub inhibitors

2018-06-19

2018-12-27

GB

 

近日,另一家制药公司Forma Therapeutics也公开了一项USP30抑制剂的专利申请WO2019071073A1。与Mission Therapeutics类似的是,其专利中USP30的抑制活性并未给出具体数值,仅有粗略的范围。

公开号

专利名称

申请日

公开日

同族

WO2019071073A1

Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30

2018-10-05

2019-04-11

---

 

 

结语

SP30作为去泛素化酶大家族的一员,其生物学机制的研究仍然不是很多,但由于其定位在线粒体,这一特性注定其与线粒体相关疾病有千丝万缕的关系。目前,天然产物来源的USP30仅有一例报道,且后续进展不明朗,而几家制药公司所报道的USP30抑制剂研究尚不够深入,但USP30的晶体结构已经得到解析,这将为USP30抑制剂的设计提供更多的便利。随着USP30在不同疾病中作用的日渐明晰,USP30抑制剂的研发有可能会像USP7抑制剂的研发一样进入激烈竞争的态势。

参考资料:https://med.sina.com/article_detail_103_2_65170.html

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2021年度专利复审无效十大案件

2021年度专利复审无效十大案件

2021年度专利复审无效十大案件 专利复审和无效审理是对专利权利的保护范围大小甚至权利的有无进行再次认定的程序,决定着专利权的保护基础,一直备受社会关注。4月26日,2021年度专利复审无效十大案件在国家知识产权局开放日活动中正式发布。 案例1.“新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用”发明专利无效案(专利号:ZL01820481.3) 案情简介:专利权人:埃科特莱茵药品有限公司,无效宣告请求人:南京正大天睛制药有限公司。本案涉及的药品马昔腾坦,是首个获批用于治疗肺动脉高压的口服制剂。本案系仿制药申请人在提交仿制药申请后,针对原研药发起的专利挑战。案件审理过程中涉及化学医药领域的多个法律问题,包括权利要求中技术术语的理解、马库什权利要求的性质、马库什化合物和具体化合物优先权的认定、表格化合物充分公开的判断、补充实验数据以及化合物创造性的判断等。 审理结论:在修改的基础上维持有效。 典型意义:本案是药物化合物审理的典型案例,对于优先权的认定、表格化合物充分公开的判断以及化合物创造性的判断具有示范作用。 案例2.“被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药”发明专利无效案(专利号:ZL201180056716.8) 案情简介:专利权人:盐野义制药株式会社,无效宣告请求人:刘奕彤。本案涉及的玛巴洛沙韦是目前获批的首个、也是唯一一个单剂量口服抗流感药物。案件审理过程中涉及马库什权利要求能否获得说明书的支持,如何准确评价说明书对技术效果的公开以及结构类似的化合物的创造性判断等法律问题。 审理结论:维持有效 典型意义:本案对于准确评价说明书描述的技术效果以及马库什权利要求能否得到说明书支持具有借鉴意义;还阐述了对于“结构类似但用途不同的化合物”,在创造性评判时应当对现有技术提供的机理研究成果进行全面考察,如果其与涉案专利的作用机制缺乏内在联系,则不能从中获得对化合物结构改进以实现不同用途的技术启示。 案例3.“通过图像采集获取网络连接的数据传输方式及其系统”的发明专利无效案(专利号:ZL201010523284.4) 案情简介:专利权人为上海科斗电子科技有限公司,无效宣告请求人为掌阅科技股份有限公司。在本案的无效宣告程序中,双方均提交了大量证据,案件复杂度高,口头审理后,请求人提出了撤案声明。本案审理的重点在于当请求人提出了撤案请求时,审理程序是否终止,即对专利法实施细则第七十二条第2款规定的理解和适用。 审理结论:宣告无效 典型意义:本案对于当事人撤回其请求但审理程序可以不终止的法律规定进行诠释,合理平衡专利权人与社会公众的利益。 案例4.“左心耳封堵器”的发明专利无效案(专利号:ZL201310567987.0) 案情简介:专利权人:先健科技(深圳)有限公司,无效宣告请求人:蔡景莉。本案请求人对专利权人的多个专利权提起了无效宣告请求,本案是其中一件。本案审理中,请求人主张涉案专利缺乏新颖性和创造性,并提交相关现有技术证据。专利权人则主张请求人提出的主要证据属于在申请日以前六个月内“他人未经申请人同意而泄露其内容的”情形,因而涉案专利应享有“新颖性宽限期”,请求人提交的证据不能破坏其新颖性和创造性。 审理结论:宣告无效 典型意义:本案对于“新颖性宽限期”的适用进行诠释,充分论述了对“他人未经申请人同意而泄露其内容”能否享受现有技术豁免的认定思路,明确对于他人未经同意而泄露发明创造内容的情形,如果证据能够表明专利权人在已经知晓情况后两个月内仍未提出声明和提交证明文件,则不能享有新颖性的宽限期。决定强调,专利权人在知晓他人未经同意而泄露技术内容时,应及时履行必要的声明义务。 案例5.“轴流风轮”的发明专利无效案(专利号:ZL200710026747.4) 案情简介:专利权人:广东美的制冷设备有限公司,无效宣告请求人:珠海格力电器股份有限公司。美的、格力、奥克斯是国内空调行业的三大竞争巨头,他们之间的专利纷争不断,本案为格力对美的提出的第二次无效宣告请求,案件所涉及的用于空调外机上的轴流风轮对空调效能具有重要影响,是三家企业专利大战的关键专利之一。 审理结论:宣告无效 典型意义:本案涉及单方委托鉴定报告证据效力的认定,同时,对采用参数定义的产品权利要求与使用公开证据的技术比对提供了审理思路。   案例6.“图像传感器CS3825C”的集成电路布图设计专有权撤销案(登记号:BS.175539928) 案情简介:专利权人:珠海市矽旺半导体有限公司,撤销意见提出人:深圳市芯智锐光电科技有限公司。本案审理涉及多个撤销条款,包括有关保护客体的条例第二条,有关独创性的条例第四条,有关申请登记期限的条例第七条。 审理结论:维持有效 典型意义:本案诠释了专有权保护对象、独创性审理范围以及申请登记期限的判断规则,对布图设计案件的审理具有借鉴意义。 案例7.“仪表机壳”的外观设计专利无效案(专利号:ZL201030122941.5) 案情简介:专利权人:福建顺昌虹润精密仪器有限公司,无效宣告请求人:厦门希科自动化科技有限公司。本案审理过程中涉及多个争议焦点,包括“中间产品”是否属于外观设计保护的客体、判断主体的确定,以及外观设计的对比判断规则。 审理结论:宣告无效 典型意义:本案阐明了作为判断主体的“一般消费者”应当具有的知识水平和认知能力,分析了各设计特征对于整体视觉效果的不同影响权重。 案例8.“防爆装置”的实用新型专利无效案(专利号:ZL201521112402.7) 案情简介:专利权人:宁德时代新能源科技股份有限公司,无效宣告请求人:江苏塔菲尔新能源科技股份有限公司、东莞塔菲尔新能源科技有限公司。本案审理过程中主要争议焦点在于两个方面,一是对技术方案的理解,二是作为技术改进点的多个结构特征对创造性判断的影响。 审理结论:在修改的基础上维持有效。 典型意义:本案是新能源领域结构类产品创造性判断的典型案例,决定强调,判断是否存在技术启示时,应对区别特征之间的关系予以关注,在准确认定涉案专利实际要解决的技术问题和能够达到的技术效果的基础上,客观判断现有技术是否给出了相应的技术启示。 案例9.“用于治疗潜伏性结核的喹啉衍生物” “取代的喹啉衍生物在治疗耐药性分枝杆菌性疾病中的用途”的发明专利无效案(专利号:ZL201210507318.X、ZL200580017016.2) 案情简介:专利权人:詹森药业有限公司,无效宣告请求人:王立群。本系列案涉及两项专利权,该两项专利涉及全球45年来首个抗结核药物“贝达喹啉”。本系列案审理过程中涉及多个争议焦点,包括对权利要求特定技术术语的理解、如何考量说明书实验数据,以及对医药用途发明改进动机与合理成功预期的判断等。 审理结论:在修改的基础上维持有效。 典型意义:本案明确了在医药用途发明的创造性判断中,应当准确评价是否存在“合理的成功预期”。 案例10.“一种用于给排水的活接接头”的实用新型专利无效案(专利号:ZL201920390483.9) 案情简介:专利权人:浙江天雁控股有限公司,无效宣告请求人:孟祥麟。本案审理过程中涉及举证责任、对电子证据真实性的确定、使用公开证据链的认定,以及实用性的判断等诸多法律问题。 审理结论:维持有效。 典型意义:本案明晰了在核实证据优先权时,本国优先权文件的举证责任分配和获取途径。同时,本案还诠释了对实用性意义上“能够产生积极效果”的理解,以及对微信聊天记录、展会等不同类型证据真实性和证明力的认定规则。      
2022-05-13
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The 2021 patent index targets current patent statistics and trends in Europe

The EPO acts as executive body for the European Patent Organization, an intergovernmental organization that was set up on 7 October 1977 on the basis of the European Patent Convention, to “strengthen co-operation between the States of Europe in respect of the protection of inventions” and establish a single procedure for the grant of patents abiding by certain standard rules.
2022-04-22
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Chile is the first country to pass neurorights law

On October 25th, 2021, the Senate of the Republic of Chile unanimously approved a bill to amend the constitution to protect brain rights or “neurorights”. Chile became the first nation to have a constitution in force that explicitly addresses the challenges of emerging neurotechnologies. 
2022-04-15
消费公益诉讼赔偿的新路径

消费公益诉讼赔偿的新路径

消费公益诉讼,是指由于商品生产者、服务经营者的不法或不合理经营行为,侵害了众多消费者合法权益或者存在可能对众多消费者合法权益造成侵害的威胁,使整个社会的正常商业秩序和消费者公众利益遭受或者存在侵害威胁之时,国家机关、相关的消费者团体组织或者消费者个人为维护消费者公众利益而向法院提起诉讼的制度。
2022-04-08
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