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泛素特异性蛋白酶30 (USP30) 的药物开发前景

【摘要】:
泛素特异性蛋白酶(ubiquitin-specificprocessingpeptidase,USPs)归属于去泛素化酶(deubiquitinatingenzymes,DUBs),是蛋白酶超家族的一员,半胱氨酸蛋白酶的异构体之一,主要作用于泛素蛋白酶体系统中被泛素化的蛋白质,调节细胞的生长发育、调节细胞周期、调节细胞信号转导等。泛素特异性蛋白酶30(Ubquitin-specificprotea

泛素特异性蛋白酶(ubiquitin-specific processing peptidase, USPs)归属于去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs),是蛋白酶超家族的一员,半胱氨酸蛋白酶的异构体之一,主要作用于泛素蛋白酶体系统中被泛素化的蛋白质,调节细胞的生长发育、调节细胞周期、调节细胞信号转导等。

泛素特异性蛋白酶30 (Ubquitin-specific protease 30, USP30)是去泛素化酶家族中的一员,主要定位在线粒体外膜,是一种半胱氨酸蛋白酶。研究表明USP30参与了细胞内线粒体形态的调控,后续研究发现USP30可以使PARK2以及PINK1驱动的线粒体自噬被逆转,PARK2作为泛素连接酶标记损伤的线粒体使其被清除,而USP30作为去泛素化酶可以去除泛素标签从而抑制线粒体自噬,抑制USP30也有望用于治疗帕金森症。

目前已经有多家公司开展了USP30抑制剂的研发,Komander已经解析了人源USP30的结构(PDB ID: 5OHK, 5OHN, 5OHP)USP30的催化结构域中最关键的催化三联体是Cys77-His452-Ser477,不同于USP家族中常见的Cys-His-Asp/Asn三联体。

 

国内USP30抑制剂的研究进展

中国科学院昆明植物研究所郝小江等人报道了一种USP30的抑制剂:二萜衍生物15-oxospiramilactone (S3),这也是目前唯一一个天然产物来源的USP30抑制剂,S3可以抑制去泛素化,从而增强线粒体的膜蛋白MFfn1/2的活性、促进线粒体融合。值得注意的是,其申报的专利CN103360358B内容是以15-oxospiramilactone (S3)的衍生物作为Wnt信号通路抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

公开号

专利名称

申请日

公开/授权日

CN103360358B

15-氧代绣线菊内酯衍生物及其制备方法和应用

2013-07-17

2015-03-18

US10112918

15-oxospiramilactone derivatives, preparation method and uses thereof

2014-04-21

2018-10-30

WO2014169711A1

15-oxospiramilactone derivatives, preparation method therefor, and uses thereof

2014-04-21

2014-10-23

 

 

药企的USP30抑制剂研发进展

Mission Therapeutics是由剑桥大学Steve Jackson教授等人于2011年联合创办的制药公司,致力于用小分子抑制剂选择性地靶向去泛素化酶(DUB),以有效治疗患有严重和危及生命的疾病患者,该公司目前聚焦的靶点主要是USP4USP7USP30UCHL1,其中USP30抑制剂项目主要聚焦线粒体相关疾病、帕金森症以及外周疾病(如肾纤维化等疾病)。

Mission Therapeutics也是目前USP30抑制剂研发大军的绝对主力,已公开与USP30相关的专利有数十项。专利中已经公开报道了USP30抑制剂的代表性化合物,但是目前该公司报道的化合物中并未详细介绍其IC50等关键数据,仅有粗略的活性数据范围。

公开号

专利名称

申请日

公开日

同族

WO2016156816A1

1-cyano-pyrrolidine compounds as USP30 inhibitors

2016-03-24

2016-10-06

AU, BR, CA, CN, CO, EP, GB, HK, IL, IN, JP, KR, MX, SG, US

WO2017009650A1

Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer

2016-07-14

2017-01-19

CN, EP, JP, GB, US

WO2017093718A1

1-cyano-pyrrolidine derivatives as inhibitors of USP30.

2016-11-29

2017-06-08

CN, EP, JP, GB

WO2017103614A1

Novel Compounds

2016-12-16

2017-06-22

AU, BR, CA, CN, CO, EP, GB, IL, IN, JP, KR, MX, SG

WO2017109488A8

Cyanopyrrolidine derivatives as inhibitors for dubs

2016-12-21

2017-09-14

CN, EP, JP, GB, US

WO2017141036A1

Novel compounds

2017-02-16

2017-08-24

CN, EP, JP, GB, US

WO2017163078A8

1-cyano-pyrrolidine derivatives as dub inhibitors

2017-03-23

2017-12-28

CN, EP, GB

WO2018060689A1

Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of USP30

2017-09-27

2018-04-05

GB

WO2018060691A1

Cyano-subtituted heterocycles with activity as inhibitors of USP30

2017-09-27

2018-04-05

GB, TW

WO2018060742A1

Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of USP30

2017-10-02

2018-04-05

GB

WO2018065768A1

Cyano-substituted heterocycles with activity as inhibitors of USP30

2017-10-04

2018-04-12

AR, GB, TW

WO2018220355A1

Sulfonamide-substituted cyanopyrrolidines with activity as dub inhibitors

2018-05-30

2018-12-06

GB

WO2018234775A1

Substituted cyanopyrrolidines with activity as dub inhibitors

2018-06-19

2018-12-27

GB

 

近日,另一家制药公司Forma Therapeutics也公开了一项USP30抑制剂的专利申请WO2019071073A1。与Mission Therapeutics类似的是,其专利中USP30的抑制活性并未给出具体数值,仅有粗略的范围。

公开号

专利名称

申请日

公开日

同族

WO2019071073A1

Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30

2018-10-05

2019-04-11

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结语

SP30作为去泛素化酶大家族的一员,其生物学机制的研究仍然不是很多,但由于其定位在线粒体,这一特性注定其与线粒体相关疾病有千丝万缕的关系。目前,天然产物来源的USP30仅有一例报道,且后续进展不明朗,而几家制药公司所报道的USP30抑制剂研究尚不够深入,但USP30的晶体结构已经得到解析,这将为USP30抑制剂的设计提供更多的便利。随着USP30在不同疾病中作用的日渐明晰,USP30抑制剂的研发有可能会像USP7抑制剂的研发一样进入激烈竞争的态势。

参考资料:https://med.sina.com/article_detail_103_2_65170.html

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