相对于普通仿制药，美国首仿药的开发时间相对较长，投入的成本也相对较多，但考虑到180天市场独占期的巨额回报，许多企业仍然愿意加入到首仿药的激烈争夺之中。

　　立项前调研

　　开发一个美国首仿药，首先要做好充分的信息调研准备工作，然后结合本企业自身的条件，讨论是否开展项目研究。立项前的调研工作涉及药品法律法规信息、药品注册信息、临床信息、市场分析、专利评估和实验技术考量等方面的内容。其中专利评估是最为重要的环节之一。以诺华(Novartis)公司在2010年9月上市的原研药盐酸芬戈莫德(Fingolimod Hydrochloric，商品名Gilenya)胶囊为例，在2011年时，橙皮书中与Gilenya相关的专利只有一篇，即2019年2月18日到期的US5604229。另外，橙皮书中还记载了该药的NCE市场独占期，到期日为2015年9月21日。经过计算，若申报首仿药，诉讼的30个月遏制期满日为2018年3月21日，早于’229专利的专利到期日，因此当时便可以考虑对该专利提起PIV声明。由于’229专利是化合物专利，无法规避，只能选择策略1。之后再由美国专业律师分析该专利的有效性，是否有可以争议的问题点，以争取首仿药的可能性。

　　此外，在评估时，除了橙皮书专利，研发人员还需要提前考虑和分析未授权的其他专利。依然以芬戈莫德为例，在2011年时，与盐酸芬戈莫德相关的晶型专利、制剂专利都处于审查阶段，而治疗方法专利虽然已经授权，却还未被橙皮书收录，这些专利都会成为日后产品上市的障碍。经过商讨，技术人员认为开发盐酸芬戈莫德的新晶型和新制剂存在一定的可能性，可以考虑规避策略来应对还未被橙皮书收录的专利。

　　(2)策略调整和技术改进

　　随着专利审查历程的推进，仿制药企业往往可以做出对自己有利的策略改变。例如盐酸芬戈莫德，其盐酸盐晶型最终没有被美国专利局授权，考虑到开发成本，仿制药企业完全可以放弃开发新晶型，直接沿用原研药企业的晶型，以减小后期“生物等效性试验”的风险。然而，原研药企业Novartis的制剂专利US8324283最终获得了授权，并且被收录到橙皮书中，该专利的在美国的到期日为2026年3月29日，远远晚于30个月遏制期满的时间，由于前期已经考虑到规避专利的策略，只要能成功研发出新的处方，则在ANDA申报时，完全可以提出PIV声明，又因为是不侵权的论点，在专利诉讼中将会有较大的优势。

　　(3)专利声明的确定

　　在所有研发工作结束后，专利策略就基本成型了，一般会考虑两个时间点，一是首仿药提交日，另一个是专利遏制期满日。在ANDA递交日前的专利，直接提PII声明。在递交日和遏制期满日之间的专利，可以考虑提PIII声明。而那些晚于遏制期满的专利，对于晶型和制剂专利，如果已经顺利规避的，可根据自主研发的晶型或处方提交PIV不侵权声明，如果未成功规避，但有无效可能性的，则可以提出PIV无效声明。对于治疗方法专利，除前述方法外，还可以提交“Litter viii Statement”，俗称小八条声明，即声称所申报药品不会用于该专利所包含适应症的治疗，这样也可以有效地规避原研药企业的专利。不过，随ANDA递交的专利声明中，若只有小八条声明，是不可以给予180天独占期奖励的，还必须含有第PIV段声明。另外还需注意，提出小八条声明时，药品说明书中对应适应症的相关信息要一并删除。

　　综上所述，对于美国首仿药而言，专利策略贯穿于项目始终，且必须紧密结合美国专利链接制度和项目开发进程来不断地进行调整，以期在向FDA递交ANDA资料时呈上最完美的专利声明，并为后期的专利诉讼创造最大的胜诉空间。

　　http://www.y-lp.com/pages/Article.aspx?id=5146254912593177197